Nanotechnologia w dostarczaniu leków – przełom w terapii miejscowej

Czy nanotechnologia zmienia paradygmat dostarczania leków?

Nanotechnologia zrewolucjonizowała obszar dostarczania leków, umożliwiając precyzyjne, celowane i kontrolowane zastosowania terapeutyczne. Wśród tych innowacji wyróżniają się nanonośniki – systemy w skali nano zaprojektowane do enkapsulacji i transportu leków – które poprawiają rozpuszczalność, biodostępność i miejscowo-specyficzne uwalnianie substancji aktywnych. Nanonośniki można szeroko podzielić na organiczne (np. liposomy, micele, polimerowe nanocząstki) i nieorganiczne (np. metaliczne, ceramiczne lub materiały hybrydowe). Podczas gdy nośniki organiczne oferują biokompatybilność i elastyczność, często cierpią z powodu niestabilności strukturalnej i ograniczonego ładowania leków. Z kolei nieorganiczne nanonośniki, szczególnie metaliczno-organiczne szkielety (MOF), zapewniają integralność strukturalną, dużą powierzchnię i regulowaną porowatość, czyniąc je idealnymi do dostarczania leków reagujących na bodźce.

Szczególnie obiecującą podklasą MOF są Zeolitic Imidazolate Frameworks (ZIF), które łączą termiczną i chemiczną stabilność zeolitów z elastycznością strukturalną organicznych łączników, oferując wysoką pojemność ładowania leków, profile uwalniania zależne od pH oraz zwiększoną biokompatybilność. Jednak wyzwania takie jak ograniczona stabilność koloidalna, gwałtowne uwalnianie i translacja kliniczna utrudniają ich samodzielne stosowanie. Aby przezwyciężyć te problemy, badane są systemy hybrydowe, które łączą ZIF z materiałami o kluczowym znaczeniu farmaceutycznym.

Jak hybrydowe układy z zaawansowanymi nanonośnikami poprawiają terapię?

W najnowszym badaniu naukowcy opracowali hybrydowy system nanonośników oparty na ZIF-8 i kaolinie przeznaczony do kontrolowanego, zależnego od pH dostarczania naproksenu – modelowego niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Kaolin – naturalnie występująca, zatwierdzona farmakopealnie glinka składająca się z uwodnionego krzemianu glinu (Al₄Si₄O₁₀(OH)₈), z teoretycznym składem chemicznym 46,54% SiO₂, 39,50% Al₂O₃ i 13,96% H₂O – został wybrany jako materiał nośny dla zwiększenia integralności strukturalnej, zgodności regulacyjnej i biokompatybilności nanonośników opartych na ZIF. W przeciwieństwie do nanorurek haloizytu (HNT), kaolin prezentuje niewarstwową, warstwową morfologię, przyczyniając się do poprawy wytrzymałości mechanicznej, stabilności termicznej i retencji leku, przy jednoczesnym umożliwieniu funkcjonalizacji powierzchni.

Chociaż kaolin od dawna jest stosowany jako substancja pomocnicza w farmacji (np. regulator przepływu lub wypełniacz) i jest uznawany zarówno przez regulacje USP jak i Ph. Eur., jego zastosowanie jako zaawansowany system nanonośników (w kosmetykach i materiałach do gojenia ran, oraz integracja z ZIF w platformach dostarczania leków) pozostaje w dużej mierze niezbadane. Tradycyjnie uważany za dodatek obojętny, duża powierzchnia kaolinu, stabilność chemiczna i korzystne interakcje powierzchniowe czynią go idealnym podłożem do zakotwiczania kryształów ZIF. Wiązanie ZIF na powierzchniach kaolinu (tworzenie hybryd Kao@ZIF) oferuje kilka korzyści, w tym zwiększoną stabilność koloidalną, złagodzone gwałtowne uwalnianie i zachowanie właściwości funkcjonalnych ZIF, przy jednoczesnym zachowaniu zgodności z przepisami dotyczącymi bezpieczeństwa farmaceutycznego.

Czy nowoczesny kompozyt hydrożelowy gwarantuje kontrolowane uwalnianie?

Badacze zsyntetyzowali i scharakteryzowali zarówno nanonośniki ZIF jak i Kao@ZIF, które następnie załadowano naproksenem, osiągając efektywność ładowania przekraczającą 90% w obu systemach. Kao@ZIF konsekwentnie wykazywał nieco wyższą zdolność ładowania leku w porównaniu do samego ZIF, prawdopodobnie dzięki zwiększonej powierzchni i strukturze porowatej. Nanonośniki zostały następnie osadzone w kompozytowym hydrożelu żelatynowym i rusztowaniu z kwasu polimlekowego (PLA), tworząc biokompatybilny, wrażliwy na pH plaster z potencjalnymi zastosowaniami w miejscowym dostarczaniu leków i leczeniu ran.

Do wytworzenia rusztowania PLA wykorzystano model kolisty z jednym centralnym otworem i siedmioma otworami porowymi o średnicy 30 mm, z otworami o średnicy 5 mm i centralnym otworem 7 mm. Wysokość rusztowania wynosiła 2 mm. Rusztowania o takiej niskiej wysokości zapewniają tymczasowe wsparcie strukturalne, jednocześnie będąc łatwe do usunięcia i minimalizując zużycie materiału. W zastosowaniach biomedycznych konstrukcja ta zwiększa przyleganie komórek i integrację tkanki, poprawia biokompatybilność podczas interakcji ze środowiskiem gospodarza oraz ułatwia kontrolowane uwalnianie leków poprzez promowanie efektywnej dyfuzji substancji bioaktywnych.

Kluczowym odkryciem badania było potwierdzenie, że uwalnianie leku z obu systemów nanonośników było znacząco wyższe w warunkach kwaśnych (pH 5,5) w porównaniu do warunków neutralnych (pH 7,4), z nawet 4,5-krotnym wzrostem skumulowanego uwalniania. Wyniki te potwierdzają wrażliwe na pH zachowanie uwalniania zarówno w systemach ZIF jak i Kao@ZIF, podkreślając ich potencjał do zastosowań w kwaśnych mikrośrodowiskach, takich jak tkanki zapalne czy guzy nowotworowe. Między dwoma systemami, Kao@ZIF wykazał nieznacznie zwiększone tempo uwalniania leku w obu warunkach pH w porównaniu do samego ZIF, co można przypisać zwiększonej porowatości i interakcji powierzchniowej zapewnianej przez matrycę kaolinową.

Jak kinetika i biokompatybilność wpływają na skuteczność terapii?

Analiza kinetyki uwalniania leku z wykorzystaniem modelu Ritgera-Peppasa wykazała, że przy pH 5,5 ZIF wykazał wartość n równą 0,83, wskazując na transport anomalny rządzony kombinacją dyfuzji i pęcznienia. W przeciwieństwie do tego, Kao@ZIF prezentował wartość n bliską jedności, sugerując zachowanie transportu typu II, zgodne z jego bardziej długotrwałym i kontrolowanym przez matrycę uwalnianiem. Przy pH 7,4 oba nośniki wykazały wartości n ≥1,0, charakterystyczne dla transportu typu II lub super typu II, odzwierciedlające wolniejsze i bardziej kontrolowane przez relaksację mechanizmy uwalniania w warunkach fizjologicznych.

Badania cytotoksyczności przeprowadzone na linii komórkowej fibroblastów mysich L929 wykazały, że zarówno ZIF jak i Kao@ZIF były nietoksyczne do stężeń odpowiednio 5,5 i 1,4 μg/ml. Co ważne, wersje załadowane lekiem (ZIF-NAP i Kao@ZIF-NAP) poprawiły żywotność komórek, przesuwając progowe stężenie leku do bardziej nietoksycznego zakresu w porównaniu do wolnego naproksenu. Wolny naproksen wykazał zależną od dawki cytotoksyczność, szczególnie przy wyższych stężeniach, z wartością EC₅₀ wynoszącą 0,349 μg/ml.

Macierz PLA-żelatyna wykazała doskonałą integralność strukturalną i właściwości retencyjne, z szybkim wchłanianiem płynu osiągającym szczytową pojemność pęcznienia 2822,1 mg w ciągu pierwszych 2 minut, po czym następowało plateau bez zauważalnej utraty masy czy degradacji przez co najmniej 2 godziny. Ta wczesna faza pęcznienia jest kluczowa dla miejscowych i zlokalizowanych zastosowań dostarczania leków, gdzie hydrożel musi szybko absorbować wysięki lub otaczające płyny przy jednoczesnym utrzymaniu stabilności mechanicznej i umożliwieniu kontrolowanego profilu uwalniania.

Czy synteza i integracja struktur otwierają nowe perspektywy?

Synteza nanonośników ZIF i Kao@ZIF została przeprowadzona przy użyciu metod opartych na wodzie w temperaturze pokojowej. Do syntezy ZIF, 1968 mg 2-metyloimidazolu (2-mIM) i 2634 mg octanu cynku rozpuszczono oddzielnie w 150 ml wody destylowanej, mieszając przy 400 obr/min przez 2 godziny. Roztwór octanu cynku dodano następnie do roztworu 2-mIM i po starzeniu przez 2 godziny, powstały osad oddzielono przez wirowanie. Dla kompozytów Kao@ZIF, 0,35 g kaolinu rozproszono w 10 ml etanolu, a 1653 mg 2-mIM rozpuszczono w 40 ml etanolu, po czym zmieszano z 0,439 g octanu cynku dwuwodnego rozpuszczonego w 10 ml etanolu.

Integracja struktur ZIF na powierzchniach kaolinu (tworzenie hybryd Kao@ZIF) oferuje liczne korzyści: moderuje gwałtowne uwalnianie, zwiększa stabilność dyspersji i zachowuje funkcjonalne cechy nanonośnika, jednocześnie dostosowując się do farmakopealnych standardów bezpieczeństwa. Cechy te pozycjonują Kao@ZIF jako klinicznie istotny i strukturalnie wytrzymały hybrydowy nanonośnik z potencjałem do miejscowego dostarczania NLPZ, szczególnie w leczeniu ran i stanów zapalnych.

Mimo tych zalet, nieodłącznie niska zdolność adsorpcyjna kaolinu może stanowić ograniczenie w zastosowaniach wymagających wysokich ładunków leków. Chociaż kaolin pozostaje korzystny ze względu na swoją integralność strukturalną, powszechną akceptację farmaceutyczną i zgodność z przepisami, jego stosunkowo skromna wydajność retencji leków wskazuje, że obecny system jest nadal otwarty na dalszą optymalizację. Przyszłe badania powinny eksplorować udoskonalenie tego hybrydowego podejścia poprzez wykorzystanie minerałów ilastych, takich jak nanorurki haloizytowe (HNT), które oferują większe powierzchnie właściwe i strukturę rurkową, która mogłaby dodatkowo poprawić zachowanie adsorpcji i właściwości kontrolowanego uwalniania.

Podsumowując, hybrydowe podejście wykorzystuje komplementarne właściwości ZIF i kaolinu, osadzonych w matrycy hydrożelowo-PLA, tworząc efektywną, biokompatybilną platformę dostarczania leków odpowiednią do podawania NLPZ i potencjalnie adaptowalną do szerszych zastosowań terapeutycznych. Badanie to z powodzeniem zsyntetyzowało i scharakteryzowało nanonośniki ZIF i Kao@ZIF oraz zintegrowało je w matrycy hydrożelu PLA-żelatynowego, tworząc nowatorską, wrażliwą na pH platformę dostarczania leków z wysoką pojemnością ładowania i silną integralnością strukturalną, podkreślając jej przydatność do miejscowego podawania NLPZ.

Podsumowanie

Artykuł przedstawia rewolucyjne osiągnięcia w dziedzinie nanotechnologicznego dostarczania leków, skupiając się na hybrydowym systemie nanonośników opartym na połączeniu ZIF-8 i kaolinu. System ten został zaprojektowany do kontrolowanego dostarczania naproksenu, wykazując wyjątkową efektywność ładowania leku przekraczającą 90%. Kluczowym aspektem jest zależne od pH uwalnianie substancji aktywnej, które jest znacząco wyższe w środowisku kwaśnym (pH 5,5) niż neutralnym (pH 7,4). Kompozyt został zintegrowany z hydrożelem żelatynowym i rusztowaniem PLA, tworząc biokompatybilny plaster o wysokiej integralności strukturalnej. Badania wykazały nietoksyczność systemu oraz jego zdolność do kontrolowanego uwalniania leków, szczególnie w kwaśnych mikrośrodowiskach, takich jak tkanki zapalne czy guzy nowotworowe. Ta innowacyjna platforma dostarczania leków otwiera nowe możliwości w terapii miejscowej i leczeniu ran.