- Jak fasinumab wypada w porównaniu z naproksenem u pacjentów z zaawansowaną osteoartrozą
- Jakie jest ryzyko artropatii i wymian stawowych podczas rocznej terapii anty-NGF
- U których pacjentów z OA leczenie przynosi najlepsze efekty w redukcji bólu
- Kiedy pojawiają się pierwsze efekty terapeutyczne i jak długo się utrzymują
- Czy rutynowe badania obrazowe są konieczne podczas stosowania fasinumabu
Czy anty-NGF może zmienić leczenie bólu w osteoartrozie?
Przewlekły ból stawów w osteoartrozie (OA) dotyka ponad 100 milionów osób w USA, stanowiąc ogromne obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej. Dla wielu pacjentów dostępne opcje farmakologiczne – niesteroidowe leki przeciwzapalne, paracetamol, tramadol – są nieskuteczne lub powodują niedopuszczalne działania niepożądane. NLPZ niosą ryzyko zawału serca, niewydolności nerek i krwawień z przewodu pokarmowego, podczas gdy opioidy wiążą się z sedacją, zaburzeniami motorycznymi i potencjałem uzależnienia.
Fasinumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-NGF (czynnik wzrostu nerwów), działa poprzez blokowanie NGF – neurotrofiny uwalnianej przez uszkodzone lub zapalone tkanki, która pośredniczy w bólu obwodowym. W modelach zwierzęcych antagoniści NGF zapobiegają nadwrażliwości bólowej i allodynii w bólu neuropatycznym, przewlekłym zapalnym i związanym z OA. Badanie III fazy miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa fasinumabu w porównaniu z placebo i maksymalnie dawkowanym naproksenem u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego bólem w OA stawu kolanowego lub biodrowego.
Kogo objęło badanie – trudni do leczenia pacjenci z OA
Do randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania wieloośrodkowego włączono dorosłych pacjentów z kliniczną i radiologiczną diagnozą OA stawu kolanowego lub biodrowego (według kryteriów ACR, stopień Kellgren-Lawrence ≥2). Kwalifikowano osoby z wynikiem w skali WOMAC dla bólu ≥4 (w skali 0-10), z historią co najmniej 12 tygodni stosowania analgetyków i regularnym przyjmowaniem NLPZ.
Przed randomizacją wszyscy pacjenci przeszli RTG ramion, bioder i kolan oraz rezonans magnetyczny stawu badanego i kontralateralnego, aby wykluczyć cechy martwicy kości, złamania podchrzęstnego (SIF) czy szybko postępującej OA (RPOA). Z 9157 przebadanych osób wykluczono 5850 (63,9%), głównie z powodu niespełnienia kryteriów włączenia. Ostatecznie zrandomizowano 3307 pacjentów.
Charakterystyka populacji (SAF-year 1, n=3014): średni wiek 62,9 lat, 75,6% kobiet, 59% rasy białej, średnie BMI 31,6 kg/m². Staw badany to kolano u 84,8% i biodro u 15,2% uczestników. Średni czas trwania OA wynosił 8,6 lat, a średni wynik WOMAC dla bólu w stawie badanym to 6,6 punktu. Niemal wszyscy (99,9%) przyjmowali wcześniej NLPZ, 98,8% paracetamol, a 62,1% opioidy lub tramadol – co potwierdza trudny do leczenia charakter tej populacji.
Jak zaprojektowano badanie fasinumabu?
Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących fasinumab podskórnie (1 mg co 4 tygodnie [Q4W], 1 mg co 8 tygodni [Q8W]) lub doustny naproksen (500 mg 2×/dzień) albo placebo. Okres kwalifikacji wynosił do 30 dni, po czym następował 7-dniowy okres przed randomizacją (z przerwaniem standardowych leków przeciwbólowych) oraz 52-tygodniowy okres aktywnego leczenia, 20-tygodniowy follow-up i końcowa obserwacja telefoniczna około rok po ostatniej dawce (tydzień 100).
W trakcie badania wprowadzono modyfikacje protokołu: zaprzestano rekrutacji do grup otrzymujących 3 mg Q4W i 6 mg Q8W z powodu zdarzeń związanych ze stawami w innym badaniu fasinumabu. W kolejnej poprawce dodano niższą dawkę (1 mg Q8W), a randomizację zmieniono na stosunek 3:3:3:1 (fasinumab 1 mg Q4W : fasinumab 1 mg Q8W : naproksen : placebo). Jako leczenie ratunkowe dozwolony był paracetamol.
Główną populacją do analizy skuteczności była zmodyfikowana populacja FAS (mFAS, n=1801), która wykluczała pacjentów z regionu, w którym wykryto nieprawidłowości w zgłaszaniu wyjściowych wyników bólu w innym równoległym badaniu fasinumabu. Dla grupy 1 mg Q8W zastosowano populację mFAS Post Protocol Amendment 5 (n=1015).
Jakie korzyści przynosi fasinumab w redukcji bólu i poprawie funkcji?
Współpierwotne punkty końcowe – zmiana w skali WOMAC dla bólu i funkcji fizycznej od wartości wyjściowej do tygodnia 16 – wykazały istotną statystycznie przewagę fasinumabu 1 mg Q4W nad placebo i naproksenem. Dla bólu średnia różnica LS vs placebo wyniosła –0,68 (95% CI: –1,028 do –0,324; p=0,0002), a vs naproksen –0,38 (95% CI: –0,624 do –0,132; p=0,0026). Dla funkcji fizycznej różnica vs placebo to –0,70 (95% CI: –1,046 do –0,346; p<0,0001), a vs naproksen –0,43 (95% CI: –0,664 do –0,187; p=0,0005).
Fasinumab 1 mg Q8W nie wykazał istotnej statystycznie różnicy w bólu względem placebo czy naproksenu w tygodniu 16, ale osiągnął istotną poprawę funkcji fizycznej vs placebo (średnia LS –0,38; 95% CI: –0,761 do 0,003; p=0,0483). Poprawa w skali WOMAC pojawiała się już od tygodnia 2 i utrzymywała przez co najmniej 44 tygodnie w grupie fasinumabu 1 mg Q4W.
Odsetek pacjentów osiągających ≥30% redukcję w skali WOMAC dla bólu w tygodniu 16 był istotnie wyższy w grupie fasinumabu 1 mg Q4W niż w placebo (56,2% vs 43,9%, p=0,0018) i naproksen (56,2% vs 50,5%, p=0,0387). Podobnie dla ≥50% i ≥70% redukcji bólu zaobserwowano nominalnie istotne różnice na korzyść fasinumabu 1 mg Q4W.
Redukcja tygodniowego średniego wyniku NRS dla bólu podczas chodzenia była większa w grupie fasinumabu 1 mg Q4W niż w placebo do tygodnia 39 (p<0,05) oraz większa niż w naproksen między tygodniami 6 a 23 (z wyjątkiem tygodnia 12). Ocena globalna pacjenta (PGA) w tygodniu 16 również wykazała większą redukcję w grupie fasinumabu 1 mg Q4W vs placebo (–0,28, p=0,0001) i naproksen (–0,14, p=0,0068).
Jakie są zagrożenia związane z terapią fasinumabem?
Co najmniej jedno zdarzenie niepożądane zgłosiło 78,7% pacjentów w grupie placebo, 82,1% w naproksen, 83,2% w fasinumab 1 mg Q8W i 82,6% w fasinumab 1 mg Q4W. Najczęstsze zdarzenia niepożądane to zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (40,3–47,1%), infekcje (38,8–41,1%) oraz zaburzenia układu nerwowego (25,9–33,8%). Odsetek pacjentów z zaburzeniami mięśniowo-szkieletowymi i neurologicznymi był wyższy w grupach fasinumabu, podczas gdy zaburzenia żołądkowo-jelitowe częściej występowały w grupie naproksenu.
Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) odnotowano u 9,4% pacjentów w placebo, 7,3% w naproksen, 10,8% w fasinumab 1 mg Q8W i 12,0% w fasinumab 1 mg Q4W. Najczęstsze SAE dotyczyły zaburzeń mięśniowo-szkieletowych, głównie szybko postępującej OA. Zdarzenia prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 10–12% w grupach placebo i naproksenu oraz 14–16% w grupach fasinumabu. Zgony odnotowano u 0,6% (placebo), 0,8% (naproksen), 1,4% (fasinumab 1 mg Q8W) i 0,8% (fasinumab 1 mg Q4W).
Artropatie potwierdzone przez komisję oceniającą (AA) wystąpiły u 1,1% pacjentów w placebo, 2,6% w naproksen, 7,2% w fasinumab 1 mg Q8W i 9,7% w fasinumab 1 mg Q4W. Wskaźnik surowej zachorowalności (na 100 pacjentolat) wynosił odpowiednio 1,17, 2,58, 6,98 i 9,70 – co wskazuje na zależność dawka-odpowiedź. Większość artropatii dotyczyła stawu kolanowego (około 80%), wystąpiła w stawach z wyjściowym stopniem KLG 2–4 i była typu RPOA-1 (zwężenie szpary stawowej). Większość wykryto podczas rutynowych badań obrazowych, a nie z powodu nasilenia objawów.
Wymiana stawu (JR) miała miejsce u 3,4% pacjentów w placebo, 3,1% w naproksen, 5,6% w fasinumab 1 mg Q8W i 6,4% w fasinumab 1 mg Q4W. Wskaźnik surowej zachorowalności (na 100 pacjentolat) to odpowiednio 3,53, 3,13, 5,33 i 6,17, co odpowiada różnicy około 1,8 i 2,6 na 100 pacjentolat dla fasinumabu vs placebo. Około połowa wymian stawów w grupach fasinumabu była poprzedzona artropatią.
Czy fasinumab wywołuje odpowiedź immunologiczną?
Przeciwciała przeciw fasinumabowi (ADA) wykryto u 3,2% pacjentów we wszystkich grupach aktywnego leczenia, przy czym większość (2,3%) to przeciwciała istniejące wcześniej. Nie zaobserwowano przeciwciał neutralizujących (NAb) u żadnego pacjenta. Funkcjonalne stężenia fasinumabu były podobne u pacjentów z wcześniej istniejącą immunoreaktywnością lub odpowiedzią ADA wywołaną lub wzmocnioną przez leczenie dla dawek 1 mg Q4W i 1 mg Q8W.
Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?
Fasinumab 1 mg Q4W wykazał klinicznie istotną poprawę w zakresie bólu i funkcji fizycznej u pacjentów z trudną do leczenia OA w porównaniu z placebo i naproksenem. Wielkość efektu terapeutycznego była ponad dwukrotnie większa niż w przypadku maksymalnie dawkowanego naproksenu. Poprawa pojawiała się szybko (od 2 tygodnia) i utrzymywała przez co najmniej 44 tygodnie.
Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi obserwacjami dla fasinumabu i innych związków anty-NGF. Zwiększona częstość artropatii (głównie RPOA-1, zwężenie szpary stawowej) i wymian stawowych stanowi istotne ograniczenie. Większość artropatii wykryto podczas rutynowych badań obrazowych, co sugeruje, że wiele przypadków było bezobjawowych lub słabo objawowych. Kliniczne znaczenie RPOA-1 pozostaje niejasne – niedawne badania pokazują, że radiograficzne zmiany szerokości szpary stawowej są w dużej mierze niezwiązane ze zmianami grubości chrząstki stawowej.
Dla lekarzy zajmujących się leczeniem OA fasinumab może stanowić alternatywę u pacjentów, którzy nie odpowiadają na standardowe terapie lub nie tolerują NLPZ i opioidów. Wymaga to jednak ścisłego monitorowania stanu strukturalnego stawów poprzez regularne badania obrazowe (RTG, MRI) oraz świadomej decyzji pacjenta o akceptacji zwiększonego ryzyka zdarzeń stawowych w zamian za ulgę w bólu i poprawę funkcji.
Czy fasinumab znajdzie miejsce w leczeniu osteoartrozy?
Badanie wykazało, że fasinumab 1 mg co 4 tygodnie przynosi klinicznie istotną redukcję bólu i poprawę funkcji fizycznej u pacjentów z trudną do leczenia osteoartrozą stawu kolanowego lub biodrowego, przewyższając zarówno placebo, jak i maksymalnie dawkowany naproksen. Efekt terapeutyczny pojawia się szybko i utrzymuje przez wiele miesięcy. Jednocześnie terapia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem artropatii i wymian stawowych, co wymaga starannego doboru pacjentów i regularnego monitorowania obrazowego. Mimo wyraźnej skuteczności związków anty-NGF w OA, zwiększona częstość zdarzeń związanych ze stawami ogranicza ich rozwój kliniczny i wymaga dalszych badań nad optymalizacją dawkowania oraz identyfikacją pacjentów, którzy mogą odnieść największą korzyść przy akceptowalnym profilu ryzyka.
Pytania i odpowiedzi
❓ Czy fasinumab jest skuteczniejszy od maksymalnie dawkowanego naproksenu?
Tak, fasinumab 1 mg Q4W wykazał ponad dwukrotnie większy efekt terapeutyczny niż naproksen 500 mg dwa razy dziennie w redukcji bólu i poprawie funkcji fizycznej. W tygodniu 16 różnica w skali WOMAC dla bólu wynosiła –0,38 punktu (p=0,0026), a dla funkcji fizycznej –0,43 punktu (p=0,0005) na korzyść fasinumabu. Dodatkowo 56,2% pacjentów leczonych fasinumabem osiągnęło co najmniej 30% redukcję bólu vs 50,5% w grupie naproksenu.
❓ Jakie jest ryzyko artropatii podczas leczenia fasinumabem?
Artropatie wystąpiły u 7,2% pacjentów otrzymujących fasinumab 1 mg Q8W i 9,7% otrzymujących 1 mg Q4W, w porównaniu z 1,1% w grupie placebo i 2,6% w grupie naproksenu. Większość artropatii (około 80%) dotyczyła stawu kolanowego, występowała w stawach z zaawansowanymi zmianami strukturalnymi (KLG 2-4) i była typu RPOA-1 (zwężenie szpary stawowej). Co istotne, większość przypadków wykryto podczas rutynowych badań obrazowych, a nie z powodu objawów klinicznych.
❓ Kiedy pojawiają się pierwsze efekty terapeutyczne fasinumabu?
Poprawa w zakresie bólu i funkcji fizycznej w skali WOMAC była widoczna już od tygodnia 2 po rozpoczęciu leczenia fasinumabem 1 mg Q4W. Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez co najmniej 44 tygodnie obserwacji. Redukcja bólu podczas chodzenia (NRS) była większa niż w grupie placebo do tygodnia 39, a większa niż w grupie naproksenu między tygodniami 6 a 23.
❓ U których pacjentów z OA fasinumab przynosi najlepsze efekty?
Badanie objęło pacjentów z trudną do leczenia osteoartrozą – z regularnym stosowaniem NLPZ, niewystarczającą odpowiedzią na paracetamol oraz nietolerancją lub niechęcią do przyjmowania opioidów. Średni wynik WOMAC dla bólu wynosił 6,6/10, a 32,3% miało stopień KLG 4. To właśnie w tej populacji zaawansowanej OA stawu kolanowego lub biodrowego fasinumab wykazał największą skuteczność, oferując alternatywę dla pacjentów wyczerpujących standardowe opcje terapeutyczne.
❓ Czy podczas stosowania fasinumabu konieczne są rutynowe badania obrazowe?
Tak, ze względu na zwiększone ryzyko artropatii i wymian stawowych podczas terapii fasinumabem, konieczne jest regularne monitorowanie stanu strukturalnego stawów. W badaniu wykonywano RTG obu kolan, bioder i ramion na początku oraz w tygodniach 16, 52 i 72, a także MRI stawu badanego i kontralateralnego. Większość artropatii wykryto właśnie podczas tych rutynowych badań, zanim pojawiły się objawy kliniczne, co podkreśla znaczenie systematycznego nadzoru obrazowego.
